Введение. Грипп птиц - высоко контагиозная вирусная инфекция, которая может поражать все виды пернатых. Наиболее чувствительными из домашних видов являются индюки и куры. Дикие виды птиц могут служить переносчиками инфекции. В силу естественной резистентности они сами, как правило, при этом не заболевают и могут преодолевать в процессе миграции значительные расстояния. Известно, что естественным резервуаром для вирусов гриппа птиц (ВГП) являются водоплавающие птицы, которые чаще всего ответственны за интродукцию инфекции в домашние хозяйства.
Этиология. ВГП принадлежат к вирусам гриппа типа А семейства ORTHOMYXOVIRIDAE. Существует несколько подтипов возбудителя, которые определяются в зависимости от особенностей антигенной структуры гемагглютинина (Н) и нейраминидазы(N). В настоящее время известно 15 подтипов Н (Н1-Н15) и 9 подтипов нейраминидазы (N1-N9), которые могут реасортировать в различных комбинациях. Четыре из них (Н3 N8, Н1N1, Н2N2, Н3N2) явились возбудителями гриппозных пандемий среди людей в ХХ столетии, другие – вызывают заболевания среди млекопитающих и птиц. Среди наиболее патогенных для домашних птиц выделяются вирусы с антигенной формулой Н7N7(вирус «куриной чумы») и Н5N1, способные вызывать поголовную гибель кур. Высоко патогенные варианты вируса гриппа Н7N7 вызвали в 2003 г. повсеместное поражение фермерских куриных хозяйств в Нидерландах, тогда как вирусы Н5N1 явились причиной гибели миллионов кур в странах Юго-Восточной Азии, начиная с 1997 г.
Патогенность ВГП для людей. До недавнего времени считалось, что вирусы гриппа птиц не патогенны для людей и в случае заражения вызывают у них быстро преходящие симптомы конъюнктивита, легкое недомогание и иногда – слабо выраженный респираторный синдром. Это положение оказалось опровергнутым в 1997 г., когда вирусы гриппа А(Н5 N1) вызвали чрезвычайно тяжелые формы заболевания среди людей в Гонконге, в трети случаев закончившиеся летально. В результате быстрого поголовного уничтожения кур в этом регионе случаи дальнейшего инфицирования людей были предотвращены. Однако, спустя 5 лет (в 2003 г.) "птичьим" вирусом вновь заразились двое членов путешествующей по Китаю семьи с последующей смертью отца семейства. Еще один ребенок умер, когда семья находилась на территории Китая. Однако, причина смерти его не была установлена.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за период с 28 января 2004 г. по 14 марта 2005 г. зарегистрировано 69 случаев заболеваний людей гриппом А(Н5 N1), из них 46 – с летальным исходом: Таиланд – 17 случаев, 12 летальных исходов, Вьетнам – 51 случай, 33 летальных исхода, Камбоджа – 1 случай с летальным исходом. Эти факты свидетельствуют об изменении биологических свойств птичьих вирусов в сторону усиления патогенности для птиц и людей.
В последние годы в Китае, помимо Н5N1, зарегистрированы случаи инфицирования людей вирусом гриппа Н9N2, однако клиническая картина заболеваний была достаточно мягкой с благополучным исходом.
В Нидерландах в 2003 г. во время вспышки куриного гриппа А(Н7N7) среди тесно контактирующего с птицей персонала были зарегистрированы случаи конъюнктивитов. Один из специалистов, задействованных в службе контрольных мероприятий, заразившийся гриппом, тяжело заболел и скончался от пневмонии. Других случаев тяжелых заболеваний зарегистрировано не было, что могло быть следствием применения среди персонала средств индивидуальной защиты и экстренной химиопрофилактики (озельтамивир).
Таким образом, за последние 7 лет вирусы гриппа птиц Н5N1 и H7N7 в результате мутаций резко изменили свои биологические свойства и приобрели способность не только преодолевать хозяйский барьер с непосредственным инфицированием людей (минуя промежуточного хозяина), но и вызывать чрезвычайно тяжелые клинические формы заболеваний, значительная часть которых заканчивается летальными исходами.
Получены новые убедительные данные( Guan et al.,2004), что выделяемые вирусы подтипа H5 N1 активно реасортируют и, преодолевая межвидовой барьер, «направляются» из резервуара водоплавающих птиц к домашним птицам, а в последнее время – к диким птицам, обитающим на суше, и к человеку. Это определяет необходимость более широкого надзора и контроля за инфекцией, в особенности, если учесть, что вирус гриппа (в отличие от других респираторных агентов, включая SARS) необычайно быстро распространяется и этот процесс не поддается контролю традиционными способами изоляции больных, карантинных мер или рекомендаций путешествующим людям. Это определяет срочную необходимость усиления надзора за гриппом для определения фактов, позволяющих птичьему вирусу передаваться людям и для последующей разработки эффективных вакцин против вируса H5 как для людей, так и для животных.
Если учесть, что источник инфекции удавалось идентифицировать не во всех случаях, в особенности это касалось детей, можно предположить, что вирус получил более широкое распространение в природе, чем предполагали до этого. В прессе появились сообщения о смертельных случаях среди кошек, хотя ранее считалось, что этот вид животных резистентен к гриппу.
Голландскими учеными в Эразмусском медицинском центре было осуществлено моделирование гриппозной H5 N1 инфекции на 4-6 месячных европейских короткошерстных кошках, которых кормили мясом инфицированных цыплят или вводили вирус интратрахеально. Ученым удалось воспроизвести инфекцию с поражением нижнего респираторного тракта, включая альвеолярную ткань, с одним летальным исходом. Ими впервые показана возможность горизонтальной передачи инфекции – от инфицированных кошек здоровым. В этих исследованиях использовали вирус А/Вьетнам/1194/04( H5 N1), выделенный от умершего больного. Т.о. впервые установлена возможность передачи инфекции домашним кошкам, которые могут способствовать адаптации вируса к другим млекопитающим ( Kuiken et all., 2004). В сентябре 2004 года появились сообщения о случаях заболевания гриппом H5 N1 собак и свиней. Вирусы, изолированные от свиней в провинции Fujian в 2001 и 2002 г.г., были родственны вирусу H5 N1, выделенному недавно от птиц в Китае и имели высокий уровень гомологии с утиным штаммом H5 N1.
Молекулярно-генетический анализ ВГП. Исследования первичной структуры генома высоко патогенных для людей штаммов вирусов гриппа H5N1 и H7N7 (1997-2004 гг. выделения), выполненные в различных лабораториях мира, включая Сотрудничающие с ВОЗ референс-центры по гриппу, Отдел вирусологии Эразмусского университета (Роттердам, Нидерланды) и др., показали, что они содержат, в сайте расщепления молекулы гемагглютинина на две субъединицы, множественные последовательности основных аминокислот (МАП), что является главным признаком патогенности возбудителя для кур, Hatta et al. (2001). Наличие таких мутаций обеспечивает вирусу высокую инфекционную активность и патогенность. В отличие от апатогенных или слабо патогенных вирусов, у которых МАП последовательность не встречается, гемагглютинин высоко патогенных вирусов легко расщепляется не только трипсино-подобными протеазами, присутствующими в клетках респираторного тракта человека и кишечника птиц, но и убиквитарными фурино-подобными протеазами, которые экспрессируются в самых различных тканях, что придает патогенным вирусам способность поражать разные системы и органы (пантропизм).
Это положение было подтверждено на экспериментальных моделях в CDC (Атланта, США). В опытах на мышах, инфицированных вирусами H5 N1, которые оказались высоко патогенными для них и в исходном состоянии (без дополнительной специальной адаптации), обладали нейотропностью, было показано, что некоторые штаммы (например А/ HK/483/97) реплицируютя в различных органах, включая мозг, печень, селезенку, клетки крови, вызывая 100% гибель мышей на 7-8 сутки после заражения, тогда как другие вирусы были апатогенны и размножались только в легких (А/НК/486/97).
По имеющимся сообщениям, высоко патогенные вирусы H5N1 2004 года выделения в сравнении с вирусами 1997-2003 года изоляции имеют дополнительные мутации в гене HА, что отразилось и на изменении их антигеных свойств.
Вирулентность вирусов гриппа H5 N1, выделенных от людей в 1997 г., связывают также с особенностями строения неструктурного белка ( NS), в частности, с присутствием в молекуле NS1 глютаминовой кислоты в 92 положении, что сообщает вирусам, с замещением такого рода, устойчивость к антивирусному действию интерферонов и фактора некроза опухолей ( TNFα)( Seo et al., 2002).
Клинические особенности и патогенез заболеваний, вызванных ВГП А(Н5 N1), у людей. Заболевания отличаются тяжестью клинических проявлений, связанных на ранних стадиях болезни с развитием первичной вирусной пневмонии, осложняющейся респираторным дистресс-синдромом. Проявлениями пантропизма вируса и развивающегося в процессе инфекции токсикоза являлось поражение печени, почек, развитие лейко - и лимфопении.
Другими характерными признаками инфекции были гемофагоцитоз, повышенное содержание провосполительных цитокинов, в особенности интерлейкина 6, интерферона ϫ и TNFα, что является проявлением цитокиновой дисрегуляции ( TO et al., 2001, Hatta et al., 2001).
Заключение. Один из наиболее настораживающих аспектов недавних вспышек птичьего гриппа состоит в том, что некоторые из них ( H5 N1, H7 N3, H7 N2, H10 N7, H7 N7, H9 N2) приобрели способность непосредственно инфицировать людей, минуя так называемых «промежуточных хозяев». Это создает возможность одновременной коинфекции людей человеческими и птичьими вирусами с результирующим возникновением реассортантов, несущих поверхностные гены от птичьих вирусов, а внутренние гены от эпидемических человеческих вирусов, которые могут придать возбудителю способность к трансмиссии в популяции людей и породить новый пандемический вирус.
Еще более настораживает возможность прямой передачи птичьего вируса от человека человеку. О реальности такой ситуации заговорили после того как исследователи заявили, что женщина, умершая от птичьего гриппа в Тайланде, скорее всего заразилась от больной дочери. Исследователи, работавшие при Министерстве здравоохранения Тайланда, предупреждают о возможно большем количестве случаев заболеваний птичьим гриппом, при которых передача вируса произошла от человека человеку.
Ситуация диктует необходимость совершенствования надзора за гриппом с особым вниманием к вирусам, обладающим высокой патогенностью (Н5, Н7). Чрезвычайно важно контролировать случаи инфицирования людей, в особенности, если эти события совпадают по времени с текущими эпидемиями.
В соответствии с Постановлением Главного государственного врача Российской Федерации Г.Г. Онищенко «О подготовке
к возможной пандемии гриппа» в ГУ НИИ гриппа РАМН подготовлены диагностикумы из вируса гриппа А(Н5) для определения антител в сыворотках людей и изучения популяционного иммунитета в РТГА (диагностикумы активно взаимодействуют с референс-сыворотками к современным азиатским штаммам «птичьего» гриппа, включенными в состав наборов ВОЗ).